765.隐蔽、狡猾、善变

最近在忙新书，还有本职工作，所以修改会慢一点，大家可以等完本再看
放疗是肺癌必不可少的治疗方式。对于不适合手术的和期肺癌患者，根治性放化疗是治疗标准，这一点已被广泛接受。不幸的是，放疗后肿瘤的再生长是成功控制疾病的主要障碍。
临床前研究表明，放疗对原发部位和转移部位的肿瘤免疫微环境具有双重作用。一方面，局部照射有可能激活针对远离照射区域的肿瘤细胞的全身免疫反应，即远隔效应，由le在1953年首次报道。促进肿瘤抗原从垂死的肿瘤细胞中释放，上调类表达，并增加多种细胞因子和免疫效应分子的表达，包括白细胞介素1、细胞间粘附分子1和血管细胞粘附分子1，所有这些都有助于由辐射引发的持久和全身抗肿瘤免疫。另一方面，放疗促进了肿瘤细胞的免疫逃避。例如，上调多种免疫抑制细胞因子的表达，如肿瘤坏死因子、6、10和转化生长因子。促进免疫抑制细胞的积累，例如肿瘤相关巨噬细胞、调节性细胞和髓源性抑制细胞。辐射增强免疫检查点的活性，如程序性细胞死亡蛋白11、细胞毒性淋巴细胞相关蛋白4、细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3，和淋巴细胞激活基因3。
为了克服放疗的免疫抑制作用，已经提出并测试了免疫疗法和放疗的各种组合。在研究中，标准放化疗后加入durvlub可延长期患者的无进展生存期和总生存期。研究的巨大成功不仅改变了期非小细胞肺癌的临床指南，也引起了其他免疫疗法与结合的极大兴趣。
s的积累和激活在免疫抑制的建立中起关键作用。对s的确切影响是复杂的。大分割照射抑制s的积累和浸润，而较低剂量的照射往往会促进s募集到肿瘤中。此外，临床前和临床研究表明，胃肠道肿瘤，包括结直肠癌和肝癌，在放疗后相对容易出现s水平降低，而在其他肿瘤模型和临床环境中，如胶质瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌和宫颈癌，导致数量持续增加。蔡等人首次报道s的1表达被辐照上调。然而，关于s的确切作用，尤其是其潜在机制，在辐照后塑造方面知之甚少。
s是一组具有强大免疫抑制能力的异质髓细胞。根据表型和形态，s又可分为多形核s和单核型s。
免疫抑制活性是s的关键标志。s的抑制机制包括诱导型一氧化氮合酶、精氨酸酶1和吲哚胺2，3双加氧酶的表达，以及一氧化氮和活性氧的产生。这些不同的机制不会同时起作用。人们普遍认为s和s通过不同的机制调控。此外，1的上调也被认为是辐射招募s的免疫抑制机制之一。目前，对于辐照诱导的s对的影响及放疗的治疗效果尚无一致的结论。
磷酸二酯酶5抑制剂，如西地那非和他达拉非，可以阻断环磷酸鸟苷的水解。最新数据表明，5抑制剂能够通过抑制荷瘤小鼠和患者中i和1的活性和表达来促进抗肿瘤免疫。然而，5抑制剂如何影响的亚群以及和5抑制剂的组合是否会延迟辐射后的肿瘤再生尚未得到测试。
我们最近的研究表明，消除招募的会延迟放疗后路易斯肺癌的再生。在这里，我们报告了局部照射通过促进的增殖及其随后向的募集而削弱了抗肿瘤免疫力。1的上调和激活是照射后s介导的细胞抑制的主要机制。西地那非与放疗的组合通过抑制1过表达和募集消除了辐射衍生的免疫抑制。
在小鼠和癌症患者中，s随着肿瘤的生长而扩增。s的两个亚群之间的比例取决于特定的肿瘤模型和微环境。为了监测同源模型中的丰度，我们通过免疫表型分析确定了接种后肿瘤的生长以及小鼠中不同时间点的总体及其亚群。
如图1所示，肿瘤组织中总s的百分比随着肿瘤的发展而稳步增加，从接种后第一周肿瘤浸润淋巴细胞的不到10上升到第四周超过20。在我们的模型中，s占总s的9494847，并且与总s具有相同的肿瘤发展趋势。对亚群进行分析，虽然s增加了大约5倍，但差异没有统计学意义。
为了更好地了解s的全身分布，我们还研究了s在外周血、脾脏和骨髓中的比例。仅在接种细胞一周后，小鼠外周血中的百分比是无瘤小鼠的两倍，3周后的百分比是无瘤小鼠的5倍。小鼠外周血中s的比例也增加，而s的比例与肿瘤大小无关。
1是肿瘤细胞、s、巨噬细胞和树突状细胞表达的最重要的检查点分子之一。为了确定小鼠s的1表达是否与健康小鼠不同，我们通过流式细胞术测试了s的1表达。结果表明，中s上1的平均荧光强度从在细胞接种后的第一周38681009u逐渐增加到第四周的1，06801218u，这表明1在我们模型中的中具有潜在作用。
在脾脏和骨髓中，随着肿瘤的发展，s的比例也显著增加，其模式与肿瘤组织和外周血中的s相同。此外，我们在小鼠中观察到明显的脾肿大，这与我们观察到的s在脾内聚集一致。